AML一线治疗如何选择，“fitness”评估功不可没！｜ASH学习笔记

Original 血液肿瘤教研室医学界血液频道 2021-12-24

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本文导读

近年来，随着治疗手段增多，急性髓系白血病（AML）患者的一线治疗选择不再仅是密集型化疗和非密集型化疗这两种选择。既往研究显示，患者的“fitness”在AML患者一线治疗决策中起主要作用，如果患者为“fit”则接受密集型强化化疗。目前已经开发了结合年龄、体能状态以及合并症的工具，以评估患者的“fitness”。

随着AML新疗法不断获批，如IDH1抑制剂等非强化化疗方案，或如去甲基化药物（HMA）或低剂量阿糖胞苷（LDAC）与基于维奈克拉（Ven）联合的低强度治疗方案。AML的一线治疗选择更加关注疾病本身的具体特征包括细胞遗传学改变和基因突变谱。而且，与既往的低强度疗法（如LDAC或HMA单药疗法）相比，新的疗法具有更高的缓解率。本文主要介绍了具有不同细胞遗传学改变和基因突变AML患者的一线治疗选择，以阐述在目前治疗选择不断增多的时代，患者“fitness”重要性的变化。

AML患者“fitness”评估工具

笔记1：既往用于评估患者“fitness”的常用工具为包括患者年龄、体能状态、合并症等的Ferrara共识标准。但目前针对初诊AML选择治疗时不但需要关注患者“fitness”，还需要根据患者的疾病特征判断新的治疗手段的可用性。

目前，对于任何“fit”的初诊AML患者，治疗选择仅限于阿糖胞苷联合柔红霉素（如“7+3”）的强化诱导化疗，而对于“unfit”患者则采用HMA或LDAC单药的非强化治疗策略。
Ferrara共识标准结合了年龄、体能状态及合并症等预后因素，以评估患者的“fitness”、预测其治疗成功率和治疗相关的死亡率，同时也是目前评估AML患者是否适合强化疗的工具，并已应用于最近的AMLDE III期临床研究中（表1）。
然而，Ferrara共识标准等工具在日常临床实践中并不常规使用，目前患者的“fitness”仍然依靠许多临床医生的主观评估。随着新型治疗方案不断获批用于AML，“fitness”AML患者的一线治疗选择仍存在多方面因素影响。现在，临床医生不仅必须确定初诊AML患者是否适合接受密集型的诱导化疗，还必须根据患者的疾病特征和可供选择的较新的、治疗强度较小的治疗方案的可行性，综合确定适合AML患者的最佳诱导治疗选择。
表1：Ferrara共识标准识别不能耐受强化化疗的AML患者。

新药时代，AML的一线治疗选择

笔记2：

AML患者一线强化治疗方案主要为常规的7+3；
CPX-351较7+3方案更能改善60至75岁初诊高危/继发性AML患者的疗效；
对于传统强化疗方案治疗效果欠佳，预后不良的继发性AML患者，Ven/Aza较CPX-351相比具有更高的应答率。

目前适用于AML一线的强化治疗选择包括基于阿糖胞苷和柔红霉素的诱导化疗如常规的7+3方案和CPX-351。
CPX-351是结合阿糖胞苷和柔红霉素固定摩尔比的脂质体制剂，已被批准用于初诊和治疗相关或伴有骨髓增生异常综合征（MDS）相关的老年AML患者。
一项随机III期临床试验，对比了CPX-351与7+3方案治疗60至75岁初诊高危/继发性AML患者的疗效。研究结果显示，CPX-351较7+3改善了患者的总体缓解率（ORR）（47.7% vs 33.3%，P=0.016）和中位总生存期（OS）[9.56个月 vs 5.95个月，风险比（HR） 0.69；95％置信区间（CI） 0.52-0.90，P=0.003]。在预后不良的继发性AML患者中，维奈克拉（Ven）/Aza与CPX-351相比，具有较高的应答率（CR+CRi，67％），且中性粒细胞减少症导致的发热的发生率也较低。

笔记3：维奈克拉联合HMA（Ven/HMA）或LDAC（Ven/LDAC），以及Gasdegib联合LDAC疗法已获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的加速批准，用于治疗≥75岁的初诊AML患者，以及不能耐受密集诱导化疗的患有严重的心、肺、肾或肝合并症的患者。

目前，AML患者的一线低强度治疗选择很多，包括基于HMA和LDAC与Ven或Glasdegib的组合方案，同时还出现了包含IDH1抑制剂——Ivosidenib的组合方案。
早期临床研究结果已经证实了上述组合方案在初诊AML患者中的安全性和稳定的复合完全缓解率。其中Ven/HMA和Ven/LDAC组合方案在初诊AML患者中的复合完全缓解率[完全缓解（CR）+血细胞计数未恢复的完全缓解（CRi）]分别为67％和62％。
另外，III期安慰剂对照的VIALE-A研究也证实，Ven联合阿扎胞苷与安慰剂联合阿扎胞苷（Pbo/Aza）相比，能显著改善患者的复合CR率（66.4％vs 28.3％）和中位OS（14.7个月vs 9.6个月，P＜0.001）。
在另一项III期安慰剂对照的VIALE-C研究的初步分析证实，Ven/LDAC与Pbo/LDAC相比，能改善患者的复合CR率。另外6个月的随访表明，Ven/LDAC的中位OS为8.4个月，而Pbo/LDAC的中位OS为4.1个月。而LDAC联合Glasdegib较单独LDAC更能改善患者中位OS[8.8个月 vs 4.9个月（P=0.0004）]，从而获得FDA的批准。

笔记4：

低强度的新型联合治疗策略，同样可使得继发性和高危细胞遗传学及分子亚型的老年AML患者获益。
对于适合密集型化疗但伴TP53突变初诊AML，推荐使用Ven/Aza而非7+3方案或CPX-351治疗。

一项Ib/II期临床试验中，研究人员对不能接受强化疗的初诊AML患者予以Ven/LDAC治疗。结果显示，继发性AML和预后中等、预后不良的细胞遗传学亚组患者的CR+CRi率分别为35％、63％和42％。
VIALE-A研究结果显示，使用Ven/Aza vs Pbo/Aza治疗中等预后和预后不良细胞遗传学亚组AML的CR+CRi率分别为74％ vs 32％和53％vs 23％。另外，Ven/Aza治疗TP53突变的AML患者，CR+CRi率为55％，而接受Pbo/Aza治疗的TP53突变AML患者CR+CRi率为0。对于适合密集强化治疗患者，存在TP53突变会使密集诱导化疗（如7+3方案）的疗效降低。尽管CPX-351获批用于继发性AML治疗，但与传统的7+3方案相比，那些细胞遗传学不良的患者并没有从CPX-351的治疗中获益（中位OS分别为6.6和5.16个月，HR为0.73，95％CI为0.51-1.06）。此外，在任意治疗组中，TP53突变的患者中均未观察到明显获益（CPX-351和7+3方案中OS分别为4.5个月和5.1个月，HR 1.19，95％CI，0.70-2.05）。

笔记5：

对于适合高强度化疗的预后不良老年AML患者，推荐使用基于Ven的组合治疗方案，提升缓解率且减轻副作用。
对于伴IDH1突变的初诊AML患者，推荐使用基于Ven或Ivosidenib的组合方案治疗。

III期VIALE-A试验中，IDH1/2突变的AML患者接受了Ven/Aza与Pbo/Aza治疗，前者具有较高CR率（分别为75％和11％），同时IDH1突变AML患者OS也有所改善（HR 0.28，95％CI，0.12-0.65）。
标准的7+3方案强化诱导化疗可用于适合高强度化疗的预后不良老年AML患者，但回顾性研究发现，标准的7+3与基于Ven组合方案相比治疗65岁以上的患者，临床获益较小（CR率为56％，1年OS率为36％，中位OS为10.8个月）。另外，密集型诱导化学疗法治疗60岁以上的AML患者毒性较大，治疗相关的死亡风险较高，但可选择基于Ven新组合的低强度、缓解率较高的方案（例如Ven/Aza）来改善这一问题。

Ivosidenib最初被FDA批准用于复发或难治性AML，后在2019年获批用于年龄≥75岁或因合并症而不能耐受强化治疗的伴IDH1突变初诊AML患者。
一项扩展的I期试验，其中34例初诊伴IDH1突变的AML患者接受了Ivosidenib治疗，结果显示患者复合缓解率为42.4%，中位OS的中位数为12.6个月（95％CI，4.5-25.7）。值得注意的是，Ivosidenib联合阿扎胞苷的ORR为78％（CR为57％），中位响应时间为1.8个月。另外，该组合治疗在达到缓解的患者中IDH1突变清除率较高（79％）和微小残留病（MRD）阴性率也较高（83％）。

总结

目前针对AML的一线治疗选择已大大拓展（图1），为加深治疗反应，新型药物也越来越多地并入到一线治疗选择中，诸如Ferrara共识标准之类的工具可用于确定不适合进行密集诱导化疗的AML患者。但是，鉴于可选择的有效治疗武器越来越多，临床工作中需要将患者“fitness”和疾病特征（细胞遗传学和基因突变谱）结合使用，从而为临床医生选择最佳一线治疗方案策略提供依据。

图1：新药时代AML患者一线治疗选择及缓解几率。

参考资料：
1.Evan C Chen,Jacqueline S Garcia.Does patient fitness play a role in determining first-line treatment of acute myeloid leukemia?Hematology Am Soc Hematol Educ Program.2020 Dec 4;2020(1):41-50.2.Wei AH,Montesinos P,Ivanov V,et al.Venetoclax plus LDAC for patients with untreated AML ineligible for intensive chemotherapy:a phase 3 randomized placebo-controlled trial.Blood.2020;135(24):2137-2145.3.Cortes JE,Heidel FH,Hellmann A,et al.Randomized comparison of low dose cytarabine with or without glasdegib in patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia or high-risk myelodysplastic syndrome.Leukemia.2019;33(2):379-389.